酒精性脂肪肝研究现状与进展


?862?

酒精性脂肪肝研究现状与进展
韩 婷1,井 源2,吴

静2

综述,董砚虎2

审校

1.东营鸿港医院内分泌科,山东东营257000;2.青岛内分泌糖尿病医院

【摘要】酒精性脂肪肝(AFLD)是指长期饮酒导致的脂肪肝,是目前临床上最为常见的肝脏疾病之一。本文主要目的是对AFLD 的临床病理特点、发病机制以及可能的分子学机制进行综述,同时介绍目前治疗AFLD的策略。 【关键词】 酒精性脂肪肝;病理学;机制;治疗
文献标识码:A

中图分类号:R575.5

文章编号:1006—5709(2008)10—0862一05’

收稿日期:2008-01-10

Advanced and recent research of alcoholic fatty Iiver
HAN Tin91,JING Yuan2,WU Jin92。DONG Yanhu2 1.Department of Endocrinology,Dongying Hong Gang Hospital,Dongying Hospital,China

257000;2.Qingdao

Endocrine and Diabetes

【Abstract】Alcoholic
caused by


fatty liver

disease(AFLD)is



frequent kind of damaged pathologicalchange8 in liver that is

great quantity of

alcoh01.Our review major include pathology characteristic,pathogenesy and therapy of al-

coholic fatty liver disease.

【Key words】

Alcoholic fatty liver disease;Pathology;Pathogenesy;Therapy

脂肪肝是近年来逐渐被人们认识的一种慢性肝脏 疾病。其病因主要与酒精、药物和(或)各种化学因素 以及与高热量饮食、肥胖代谢异常等环境因素有关。 目前,脂肪肝大致可分为酒精性脂肪肝(alcoholic
liver fatty liver fatty

者占10%一20%,最终发展为肝癌约占70%。临床观 察发现,脂肪肝患者每日饮酒量超过50 g者,血浆天 冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及1-谷氨 酰氨转肽酶(T-GT)水平可明显升高,所有患者AST水 平几乎均高于ALT。一般认为,天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)>2者可考虑诊断酒精 性脂肪性肝炎…。
1病理特点
1.1

disease,AFLD)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic disease,NAFLD)或两者并存。近年来,随着

现代化生活方式的转变,酒精和(或)代谢因素诱导的 肝病以及相关性疾病在迅速增加。研究显示,美国脂 肪肝的患病率约为20%,中国广东省2007年的横断 面调查显示,脂肪肝患病率17.2%,其中AFLD
0.4%,可疑AFLD I.8%…;上海的流行病学调查显

肝脂肪变性酒精性脂肪肝的组织形态学表现

为脂肪变性;而肝脂肪变性和脂肪浸润与脂代谢紊乱, 如脂肪酸氧化率下降、甘油i脂的合成增加、脂肪输出 减少以及肝外脂肪动员等密切相关。肝脂肪浸润可分 为大泡(每个肝细胞形成一个大的脂滴)和小泡(每个 肝细胞形成几个小的脂滴)样浸润。小泡样脂肪变性 和酒精泡沫样脂肪变性属同一病理过程,大量微小脂 滴(小于1 pm)将肝细胞的细胞核包裹在中央。肝脏 脂肪的沉积具有多样性和沉积区域的不一致性,主要 聚集在肝静脉以及门静脉、肝小叶静脉区及其周围。 目前发现,脂肪变性是脂肪肝的早期改变,当去除乙醇 影响因素后,脂肪变性可恢复正常。但也有研究表明, 在脂肪出现异常变化过程中发生的代谢紊乱可使肝细 胞遭受进一步损害H1。肝脏沉积的脂肪越多,肝细胞 遭受损害的易感性就越高。而乙醇诱导的脂肪肝。极 易受氧化应激以及内毒素、炎症细胞因子介导。而进一
步加重肝脏病理性损伤。

示,脂肪肝患病率20.82%,其中AFLD 0.79%,可疑
AFLD 1.15%[2。。

酒精性脂肪肝是指长期饮酒导致的肝脏病变。目 前正常成年男性的无害酒精摄入量为每日<40 g,女
性为每日<20~30 g。流行病学研究表明,成年男性

每日饮用40度酒精100—200 mL,女性每13饮用40 度酒精50~100 mL,10~12年即可出现酒精性肝炎。 大量或一次性过量饮酒,可直接导致急性酒精中毒并 严重损害肝脏、肾脏、大脑等人体重要器官。因此,有 人将酒精称为“慢性肝毒素”。在长期过量饮酒的人 群中,酒精性脂肪肝者约占90%一100%,酒精性肝炎 者为10%一35%,最终发展为酒精性肝硬化者8%~ 20%。据统计,在西方国家的普通人群中,肝脏疾病与 饮酒有关者约占50%。在美国因过度饮酒导致的肝 硬化而致死者约占44%。研究发现,非酒精性肝硬化 患者5一10年存活率为23%,而酒精性肝硬化患者存 活率仅为7%。酒精性肝炎患者,每年发展成肝硬化

1.2酒精性肝炎(ASH)

长期大量的乙醇摄入可导

致以中性粒细胞浸润为特征的脂肪性肝炎。肝实质内 中性粒细胞的浸润程度,可作为评价肝组织病理学变

万方数据

宣墅疸堂塑旺煎堂盘查兰塑!生!Q旦笙!Z鲞箜!Q塑曼坐!』垒!!!婴!!!!竺!旦!P璺!!!:Q!!兰塑!:!!!:!!!坠:!Q 化的重要指标。在酒精性脂肪肝的病理学改变中,肝 脏的中性粒细胞浸润具有重要病理学价值。即使去除 影响脂肪沉积因素后,脂肪性肝炎很少(小于lO%)能 恢复到正常肝脏组织学结构。脂肪性肝炎进展为肝脏 纤维化、肝硬化的发生率高达50%,同时肝脏相关性 疾病的发生率和死亡率也明显上升。研究表明,对脂 肪性肝炎进行干预,可有效减少和延缓肝脏纤维化以 及肝硬化发生、发展。人类脂肪性肝炎形态学类型,包 括单核细胞浸润、肝细胞变性、气球样变、肿胀坏死等 病理学改变。最近研究表明,肝细胞凋亡也是酒精性 性肝炎的重要病理学标志”’。在肝脏脂肪异常蓄积 诱导炎症反应过程中乙醇发挥了重要的作用。同时。 大量摄入富含未吸收的脂肪酸及增加铁负荷诱发的氧 化应激也可加重炎症反应过程。
1.3肝纤维化与肝硬化

?863?

瘤坏死因子.ot(TNF一仅)、前列腺素E:(PGE:)、白细胞

介素一6(IL-6)等炎症因子。TNF.ot可直接引起肝细胞
脂肪变性、炎症及肝细胞坏死。PGE,可引起氧耗过多

导致肝细胞缺氧。另外,TNF.a可促进机体外周脂肪 分解,使游离脂肪酸通过血液进入肝脏并蓄积;TNF—d 还可减少对游离脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白等的消 除。因此,TNF—d在酒精性肝病的发生发展过程中起 着重要作用。近来,大量研究表明Kuffer细胞在酒精 性肝炎的发生发展中起到了重要作用。在酒精暴露
下,肠源性内毒素激活Kuffer细胞产生致炎细胞因子

和类花生酸类物质,导致酒精性肝炎¨J。
正常情况下,酒精进入体内后经胃、小肠吸收,通 过血液进入肝脏,在肝脏内通过乙醇脱氢酶(ADH)将

乙醇氧化成乙醛,乙醛经乙醛脱氢酶(ALDH)代谢为 乙酸而经尿道排出体外。大量一次性饮酒或长期慢性
摄人酒精性饮品,因严重超过了肝脏解毒能力,导致血

大约15%酒精性肝炎患者

进展出现肝硬化和肝癌”1。肝脏静脉区域的纤维化
在脂肪肝纤维化进程中被认为是不可逆的第一步,并

液和肝脏内大量酒精及乙醛蓄积。肝脏中过量乙醛及 酒精氧化代谢产物诱导肝细胞微粒体酶细胞色素
P450系统活性,细胞色素P450 2El酶(CYP2E1)活性

最终导致肝硬化。脂肪肝纤维化进程的特点是星形细 胞(HSCs)的增殖并转化为肌纤维母细胞。
2机制

升高,产生大量ROS及RNS。ROS和RNS等过氧化 物,直接攻击细胞器、DNA导致肝细胞损伤及肝功能
.紊乱。 肝脏内肝细胞正常的甲硫氨酸(Methionine,即蛋

肝脏是人体的重要解毒器官,酒精的代谢过程主 要在肝脏中进行。长期大量摄人酒精性饮品,使肝脏 超过正常生理代谢的解毒能力,导致机体许多重要生 理、生化以及代谢失衡,严重损伤肝细胞,导致酒精性 肝脏疾病。酒精对机体,特别是肝脏的损伤主要有以
下几个方面:
2.1

氨酸)代谢途径是肝内维持抗氧化剂平衡的重要途 径。甲硫氨酸代谢途径在正常人体生理代谢,特别是 维持人体抗氧化平衡过程中发挥重要作用。甲硫氨酸 通过甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)催化,代谢成多种人 体必需氨基酸,作为前体合成人体重要生理物质如多 胺、胆碱、谷胱甘肽、半胱氨酸等,其中谷胱甘肽、半胱 氨酸是人体及肝脏细胞内最重要的抗氧化物质。甲硫

内毒素肝内蓄积的酒精及其氧化代谢产物可

直接刺激机体产生内毒素,血液内毒素(如脂质过氧 化物)升高,激活肝脏Kuffer细胞产生大量核转录因子 NF-xB,NF—KB诱导激活肝脏Kuffer细胞,释放大量肿

圈I肝脏内甲硫氨酸代谢途径
Fig 1

Metabofic pathway of methionine in liver

万方数据

?8“?

氨酸代谢的另一重要作用是为体内各种重要的生化生 理甲基化反应提供甲基(见图1)。
脂肪肝状况下,通常甲硫氨酸转移酶(MAT)活性

2.3细胞因子

脂肪肝的自然病程表现为慢性肝脏

炎性损害,而免疫应答的激活与脂肪性肝炎有关。研 究表明,在酒精性肝病患者中,脂多糖(LPS)是启动免 疫应答的重要激活因子。同时发现。酒精性肝病患者
的外周血单核细胞中促炎因子TNF一(It、IL-6、IL一8、

下降,导致甲硫氨酸堆积,同时下游代谢产物大大减 少。在甲硫氨酸代谢转化过程中,人体可以获得许多 重要氨基酸,特别是谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸(Cys. teine)等生理物质,在调节细胞的正常氧化还原状态 过程中发挥着极重要的功能,s-腺苷甲硫氨酸(SAMe)
是转硫反应的必须中间产物,通过这一途径,甲硫氨酸

MCP.1和MIP.1均升高。此外,炎性因子和趋化因子 产物和其他促炎因子如黏附分子、ROS/RNS、细胞因 子受体(如TNFR.1)等水平也升高。脂肪肝引发的炎 性反应启动后,持续大量地释放促炎调节因子,加重了 对肝细胞的毒性损伤。细胞问信号传递的研究表明,
促炎调节因子在脂肪肝中具有双重效应,既具有损伤

才能转化为半胱氨酸,提供其他重要蛋白质合成原料 及维持细胞内及细胞间正常氧化还原状态。S一腺半胱 氨酸转甲基后,被代谢为s-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)。SAH被s.腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH) 代谢为同型半胱氨酸和腺苷。同型半胱氨酸即可被转 化为半胱氨酸,又可被维生素B。:依赖的甲硫氨酸合成 酶(MS)利用5.甲基四氢叶酸(CH,THF)重新合成甲 硫氨酸。产生的四氢叶酸(THF)义继而被甲基四氢叶 酸还原酶(MTHFR)重新还原生成甲基四氢叶酸 (CH,THF),同型半胱氨酸也可被甜菜碱(Betaine)同 型半胱氨酸转移酶(BHMT)催化形成甲硫氨酸,同时 释放出二甲基甘氨酸(DMG)。因此,体内甲硫氨酸代 谢过程是一条精细的代谢循环途径。这一途径的某一 环节一旦被阻断,肝脏内原有的良好的氧化还原状态 被破坏,导致一系列的代谢紊乱。
2.2

作用也有保护作用。如NF.KB是Kuffer细胞的重要 促炎症调节因子,它通过上调细胞因子的水平(如 TNF.at)达到促炎症效应。但在TNF.Q和Fas存在的 条件下,抑制NF-KB反而会引起肝脏细胞的凋亡。当 肠道内灌注乙醇的大鼠通过噬菌体转染I.KB抑制物 后,抑制了脂肪肝的肝脏损伤,减少了肝脏TNF-d的 释放。表明NF—KB的活性对于肝脏有潜在的损伤和
促炎性反应。

有研究显示¨…,乙醇可以诱导肝细胞内转移生长 因子一a(TGF-d)的产生,从而刺激了肝Kuffer细胞胶 原的合成。在酒精性肝病中,酒精浸润下的肝细胞产 生的TGF.d可促使肝脏纤维化的发展,抗TGF.d抗体 能显著抑制这一效应。同时发现,肝脏Kuffer细胞中
DLPC通过抑制激活丝裂原蛋白激酶p38途径,降低

氧化应激

由线粒体损伤和细胞色素P450

(CYP:E.)诱导的氧化应激反应引起了脂质的过氧化 反应和细胞膜损伤。此外,乙醇氧化产生的乙醛具有 毒性作用,抑制烷基化核蛋白的修复,降低关键酶活性 和线粒体的氧利用。乙醛也可减少还原型谷胱甘肽 (GSH)的浓度,引起脂质过氧化反应,增加自由基的 毒性作用,促进细胞凋亡。乙醛结合微管上的微管蛋 白,从而阻碍蛋白质的分泌。蛋白、脂质、水分和电解 质的增加均可引起肝脏细胞增大或“气球样变性”。 乙醛一蛋白内收促使胶原产生,而且还可以作为肿瘤 抗原,刺激免疫反应发挥作用。 脂质过氧化反应产物(如4?羟壬烯酸等)可刺激 纤维化的产生,也可以通过对胶原合成的负反馈性抑 制,增加氧化反应产物。氧化应激可促使炎症发生,而
肝脏Kuffer细胞中促炎症因子(如TNF.at)的增加可加

TGF.B.诱导产生的胶原mRNA水平以及TNF.at
浓度…1。

脂肪变性可能与肝脏脂肪代谢紊乱、线粒体B氧
化受抑制有关。无论在肝脏还足在外周组织,TNF.a

及其他因子对脂肪的代谢均有影响。如TNF-at可增 加外周组织游离脂肪酸的释放,增加肝脏脂肪合成以 及使脂肪酸的B氧化受损。其他炎性因子(如IL—l、
IL-6)也阻碍了甘油i脂的转运和释放。炎性因子增

r加了游离脂肪酸进入肝脏代谢的量,却降低了肝脏转 化和转运脂肪的能力。研究发现,在TNFRI敲除的脂 肪肝大鼠中并没有发现肝脏脂肪的异常蓄积;如果同 时伴有NADH氧化障碍则会引起脂肪变性【I 21。目前 普遍认为,酒精性肝病与饮酒量和饮洒时间的长短有 关。但也有观察发现,即使大量饮酒(酒精量>80
r,/

剧炎症反应。在慢性酒精性肝病后期,CYP:E.的增加 将作为一种主要的刺激凶子发挥作用。因此,在急/慢 性肝病中,Kuffer细胞激活后产生细胞因子和活性氧 自由基引起肝脏损害。二亚油酸甘油酯磷脂酰胆碱 (DLPC)降低了Kuffer细胞活性,并可选择性调节脂多 糖诱导的Kuffer细胞活性。而DLPC对炎症细胞因子 的双重作用可能也是脂肪肝损伤的重要机制【7母。。

d),仅有一小部分人fi{现严重的肝脏病。因此,酒精 性脂肪肝除环境凶素外,同样与遗传因素有关,环境因 素与遗传因素两者共同作用增加了脂肪肝的危 险性‘…。 3治疗 AFLD患者的主要死因是门静脉高压、肝性脑病、

万方数据

宣堑堑堂塑墅塑堂垄查!QQ!生!Q旦箜!!鲞箜!Q塑璺!也』鱼塑!!!!!!!!!!坚!P!!!!!Q!!!Q鱼!!!!!:!!!塑!:!Q 腹水、肝肾综合征和食管胃底静脉曲张等。近来有学 者发现,AFLD患者血小板激活能力增强,较易出现血 小板减少,导致出血性疾病11“。甚至严重AFLD患者 短期死亡率高达35%以上ots]。因此,AFLD的早期预 防和治疗,逆转和延缓肝脏纤维化的进程,阻止肝硬化 的发生与发展是脂肪肝的基本治疗原则。
3.1

。865?

有利于肝硬化及ASH治疗有待进一步研究。 3.3.3秋水仙碱(Colchicine):Colchicine因其抗纤维 化作用而被用作AFLD的治疗。它有许多潜在的作用 机制,包括抑制胶原蛋白生成、增加胶原蛋白的活性、 抗炎等作用。但Kershenobich等研究发现,秋水仙碱 用于治疗酒精性肝硬化,对肝脏相关的疾病死亡率及 最终死亡率并无改变。

戒酒

众所周知,酒精无论对AFLD和(或)

NAFLD均可加重肝脏损害,酒精对诱导和加速肝纤维 化及肝癌的出现均具有重要影响。此外,长期酒精摄 入可增加药物性肝病的发生,也可在诸如病毒性肝炎、 NAFLD发生中起辅助作用¨…。限制酒精摄人可以减 少脂肪分解,阻止脂肪肝的发生与发展,延缓肝纤维化 的出现。尤其对AFLD的治疗,戒酒尤为重要。研究 表明,酒精性肝硬化患者戒酒者4年后,累计死亡率为 8%,而持续饮酒者死亡率达55%。因此,戒酒或减少 饮酒量是治疗AFLD的重要方法之一,而开发诸如 Naltrexone(纳洛酮)和Aeamprost之类戒酒药物对慢性 酒精中毒患者大有益处。 3.2营养支持研究表明,几乎所有ASH患者均存 在不同程度的营养不良,其中肝损害的程度与营养不 良程度密切相关。VA二期研究显示,接受肠内营养 治疗组中总摄入量>3 亡病例,而摄入量<l
000

3.3.4丙基硫氧嘧啶(门u):酒精喂养的动物随氧气
的消耗,出现较高的新陈代谢率,导致肝小叶中央区的 低氧状态。PTU可降低新陈代谢,提高门静脉血流量, 具有抗氧化剂的作用。但Cochran等研究发现,AFLD 患者(包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬 化)应用PTU治疗对总死亡率、并发症并无明显改善。 3.3.5水飞蓟素(Silymarin):Silymarin具有抗氧化、 抗过氧化物酶、抗炎和抗纤维化等作用。在美国,水飞 蓟素是治疗AFLD应用最广泛的药物之一,对轻微肝 病和酒精性肝硬化患者有较好疗效。
3.3.6

S.腺苷蛋氨酸(SAMe):SAMe是蛋氨酸或半胱

氨酸在肝细胞硫化中间产物。作为聚胺、胆碱和谷胱 甘肽聚合体的前体,为机体内多数分子的甲基化反应 (通过转甲基酶)提供甲基旧¨。SAMe可增加AFLD患 者血浆蛋氨酸水平,并且可降低肝脏甲硫氨酸腺芹转 移酶(MAT)的活性。有研究显示,SAMe可抑制动物 模型中肝损害以及外周血单核和巨噬细胞因子的毒性 作用及炎性反应过程嵋“。
3.3.7

kcal/d者6个月后则无死

000 kcal/d的患者6个月后的死

亡率为80%,并且营养不良程度与肝性脑病、腹水等 并发症进展密切相关。营养治疗可使酒精性肝硬化患 者5年生存率增加,生活质量有所改善…J。另外,酒 精可使锌的吸收减少而排泄增加。因此,酒精性脂肪 肝患者常伴有锌的缺乏。有研究发现¨“,在肝损害的 动物模型中,适当补充锌有助于肝脏修复,降低氧化反 应,减少炎性因子的产生。 3.3药物治疗
3.3.1

维生素E(Vitamin E):目前已证实,AFLD患

者常伴有Vitamin E缺乏,而Vitamin E具有膜稳定性, 降低NF.KB活性和TNF的产生以及潜在的抗氧化作 用,对试验性四氧化碳或局部缺血所致的肝损伤有效。 但有研究显示[231,ASH患者应用较大剂量维生素E
(1 000 ms/d)对于肝损害的指标并无明显改善。近期

乙酮可可碱(PTx):PTX是非选择性磷酸二脂

有研究显示,大剂量的维生素E可能与ASH总体死亡

酶抑制剂,可增加cAMP和cGMP的聚集,减轻炎性介 质和细胞因子TNF.a对肝脏的损伤。南加利福尼亚 肝脏中心对49例重症酒精性肝炎患者应用PTX治疗 4周,观察结果表明,PTX组12例死亡(死亡率 24.6%),而安慰剂组24例死亡(死亡率46%),提示 PTX治疗可提高酒精性肝炎的生存率11…。 3.3.2抗肿瘤坏死因子疗法(Anti—TNF Therapy):在 酒精性肝损害的小鼠中研究发现,抗TNF抗体可延缓 或阻止肝损害的发生与进展。美国一项追踪研究发 现,依那西普(Etanercept)对非重症TNF受体拮抗性 ASH患者具有安全性120 J。目前研究认为.在AFLD治 疗方面,Etanercept优于英利昔单抗(Infliximab,TNF 抗体)。但由于长期完全阻断TNF活性,可增加感染 几率和降低肝脏修复的能力。因此,抗TNF治疗是否

率有关‘2¨5’。
3.3.8甜菜碱(Betaine):一类能有效改善炎症及纤 维化程度的新抗氧化剂,普遍存在于动植物体内,具有 “生命甲基化剂”之称,提供甲基的能力为胆碱的数倍 和蛋氨酸的3.8倍。甜菜碱可以增加SAM的合成,降 低肝脏较高的半胱氨酸浓度,从而减少肝脏细胞的凋 亡和脂肪酸的合成¨…。
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